近日Cellular and Molecular Life Sciences期刊在线发表了金沙集团wwW3354CC郑晓峰研究组的题为“PRMT5-mediated RNF4 methylation promotes therapeutic resistance of APL cells to As₂O₃ by stabilizing oncoprotein PML-RARα”的长篇研究文章。该研究发现精氨酸甲基转移酶PRMT5通过提高RNF4的甲基化修饰水平来抑制泛素E3连接酶RNF4与其底物PML-RARα的相互作用，降低PML-RARα的泛素化降解，进而促进急性早幼粒细胞性白血病的发展。该研究揭示了PRMT5参与调控急性早幼粒细胞性白血病的新机制。

急性早幼粒细胞白血病（APL）是一种血液系统恶性肿瘤，是急性髓细胞白血病（AML）的M3亚型。APL主要是由早幼粒细胞白血病蛋白（PML） 的N端和视黄酸受体α（RARα）的C端组成的融合基因编码的癌蛋白所驱动。目前，全反式维甲酸（ATRA）和三氧化二砷（As₂O₃）是APL的主要临床治疗用药，ATRA联合As₂O₃或化疗可显著改善APL患者的预后，但一些APL患者对治疗无反应或在完全缓解后复发。

该研究证实了PRMT5在PML-RARα降解和APL发展中的调控作用。研究发现PRMT5通过甲基化RNF4抑制RNF4与PML-RARα的相互作用，降低PML-RARα的泛素化及促进PML-RARα的稳定性，进而导致APL细胞的凋亡和分化比例减少。三氧化二砷处理APL细胞后，PRMT5从PML核小体中分离，RNF4穿梭到PML核小体中增强RNF4与PML-RARα的相互作用，加速PML-RARα的泛素化降解。此外，使用PRMT5抑制剂EPZ015666抑制PRMT5的活性可促进APL细胞的凋亡和分化， EPZ015666与As₂O₃联合处理使APL细胞对As₂O₃更为敏感。

PRMT5调控PML-RARα稳定性和APL发展的模式图

综上所述，这项研究揭示了PRMT5/RNF4/PML-RARα轴调控APL发展的作用机制，并为靶向PRMT5作为APL治疗中的潜在治疗策略提供了理论依据。

北京大学郑晓峰课题组的博士研究生黄新平和杨永烽为文章的共同第一作者，郑晓峰教授为文章的通讯作者。北大生科院博士生朱丹、赵燕和卫敏也在该课题中做出了重要贡献。该研究得到了国家自然科学基金重点项目、蛋白质与植物基因研究国家重点实验室、金沙集团wwW3354CC、金沙集团wwW3354CC仪器中心以及凤凰平台的大力支持。

原文链接：https://link.springer.com/article/10.1007/s00018-022-04358-3